- 脐带血干细胞的历史与研究进展
- 来源: 丁香园 时间:2017-03-03
导读
脐带血是宝宝出生后残留在胎盘和脐带中的血液，其中含有丰富的造血干细胞。自 1988 年全球第一例脐带血造血干细胞移植治疗范可尼贫血成功以来，据 2013 年美国纽约血液中心统计，全世界已进行了 40000 例以上的脐带血移植。
美国纽约血液中心（NYBC）的统计数据表明，脐带血已用于 80 多种疾病的治疗：血液疾病，如再生障碍性贫血（重型）、β-地中海贫血、癌症，如白血病、神经母细胞瘤、免疫系统疾病：慢性肉芽肿病、先天性中性粒细胞减少症、骨髓粒细胞缺乏症、重症联合免疫缺陷病、胸腺发育不良……
美国食品药品监督管理局（FDA）监管的再生医学临床研究中，脐带血被用于治疗以下疾病：自闭症、脑性瘫痪、小儿中风、创伤性脑损伤、后天性耳聋。
脐带血临床应用简史
脐带血治疗血液病的研究进展
一、 脐带血造血干细胞和脐带血移植（CBT）的特点
1. 由于胎盘屏障的保护作用，脐带血不易被肝炎病毒、巨细胞病毒和病毒等感染。
2. 脐带血造血干细胞能耐受冷冻储存而长期保存，可随时取用，非血缘脐带血的査询至获得只需 2～3 周时间，较非血缘外周血或骨髓造血干细胞移植供者的整个查询和采集过程提前 2～5 个月，且脐血库为实物冻存的干细胞库，脐带血可随时取用，避免了骨髓和外周血造血干细胞捐献者在采集捐献过程中终止捐献的风险等诸多不确定因素。
3. 脐带血来源丰富、采集方便，采集过程对母婴均无危害，也不存在应用胚胎干细胞相关的伦理问题。
4. 脐带血中 T 淋巴细胞数较少且较原始，使其活化增殖受限，炎症细胞因子产生减少且免疫抑制因子增多，因此，UCBT 后 GVHD 尤其是慢性 GVHD 发生率低且程度轻，而移植物抗白血病（GVL）效应并不减弱，恶性血液病患者 UCBT 后的复发率较低。
5. 脐带血的免疫原性较弱，HLA -Ⅱ类抗原表达率低，几乎不产生抗体，能耐受 HLA（1～2）/6 个位点不合的移植，几乎所有患者都能找到至少 1 份 HLA（4～6）/6 位点相合的脐带血。
1. CBT 在儿童患者中的应用
2000 年，Rocha 等对欧洲脐带血移植协作组（Eurocord）登记的接受 HLA 相合的同胞 CBT 113 例和接受 HLA 相合骨髓移植（BMT）2052 例患儿对比研究发现，CBT 组急性 GVHD 及慢性 GVHD 发生率均低于 BMT 组，但 CBT 组移植后 1 个月的中性粒细胞及血小板植入均较 BMT 组延迟，而两组的 3 年总生存（OS）率相当（为 64% 对 66%）。
美国脐带血移植研究中心（COBLT）进行的首项儿童 UCBT 的前瞻性多中心研究中， UCBT 后诱导出较强的 GVL 效应，在高危恶性血液病患者中更具有优势。新近中国学者采用强化清髓性预处理方案马利兰（Bu）-环磷酰胺（Cy）2-BCNU±Flu 或 Ara-C 和 Ara-C-Cy-BCNU-TBI 治疗 11 例高危急性淋巴细胞白血病（ALL）伴中枢神经系统复发的患儿，取得了良好的疗效。也表明 UCBT 后产生的 GVL 效应使高危儿童 ALL 伴中枢神经系统复发的患儿获益。
2. CBT 在成人患者中的应用
1995 年 9 月，世界第一例成人 UCBT 治疗白血病患者在法国圣安东尼奥医院获得成功。2004 年，来自 Eurocord 和北美国际骨髓移植登记组（IBMTR）分别报道了 2 组多中心、大样本成人 UCBT 与非血缘骨髓移植多因素对比分析的结果，结果显示接受 UCBT 的患者 HLA 不合程度高，高危或进展期患者比例较高；移植后中性粒细胞和血小板恢复延迟；但 UCBT 组急性 GVHD 发生率低，特别是慢性广泛型 GVHD 发生率明显低于 HLA 全相合的 BMT 组，两组复发率比较，差异无统计学意义。在 IBMTR 的研究中，UCBT 组同 HLA 不全相合 BMT 组的 TRM 及无白血病存活（LFS）相当，但稍低于 HLA 全合的 BMT 组。而 Eurocord 的研究中，UCBT 组同 HLA 全合的 BMT 组的 TRM、OS 率及 LFS 率相当。这两项研究进一步确立了 UCBT 在成人非血缘造血干细胞移植的地位。对于成人患者，若无 HLA 基因匹配的骨髓供者，UCBT 也是一种不错的治疗选择。
3. 双份脐带血移植
由于受到单份脐带血细胞数量的限制，目前大约 25% 的成人患者找不到符合移植条件的单份脐带血。2005 年，Barker 等报道了 23 例成人恶性血液病患者接受减低剂量预处理（RIC）的双份 UCBT 获得成功，结果显示，1 年的无病存活（DFS）率达到 57%，缓解期接受移植患者的 OS 率达到 72%。此后许多研究认为，与单份 UCBT 相比，接受双份 UCBT 的患者Ⅱ度急性 GVHD 的发生率增高，但Ⅲ～IV 度急性 GVHD 和慢性 GVHD 的发生率并不增加，双份 UCBT 后复发率下降，OS 率及 LFS 率差异无统计学意义。
但最近来自美国的 IBMTR 及 NYBC 多中心临床研究的结果显示，与单份 UCBT 相比，双份 UCBT 的急性 GVHD 及慢性 GVHD 发生率并不增加，复发率也未降低，TRM 发生率及 OS 差异也无统计学意义。欧洲血液与骨髓移植组（EBMT）和 Netcord 脐带血库对 40 多个国家的 UCBT 情况进行统计显示，从 2006 年开始，在成人中双份 UCBT 的移植例数已经超过单份脐带血移植，而在美国，接近 80% 的成人 UCBT 采用双份脐带血。但其确切的植入机制、输注细胞数及时机等尚待进一步研究明确。
其他临床研究进展
由于脐带血干细胞具有多向分化潜能，其在疾病治疗上有广阔的应用前景，国内学者等人将脐带血间充质干细胞注射进入Ⅱ型糖尿病患者股四头肌肌肉内，结果表明患者体内 Thl、Thl7 细胞、血管内皮生长因子水平明显提高，而 C 反应蛋白（C-reactivepmtein，C-RP）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）明显减低，表明移植脐带血间充质干细胞能够明显控制临床上 2 型糖尿病患者血糖水平以及胰岛素用量，这对于糖尿病患者未来的治疗具有极大的意义。2013 年，KIM 等人发现脐带血间充质干细胞可通过激活 N0D2 信号通道可以促进小鼠结肠炎的治疗。此外，脐带血干细胞还可用于抗衰老、代谢性疾病、下肢血管病变、新生儿缺氧性脑病等疾病的治疗。
脐带血与深低温储存技术
部分国内外脐带血移植案例
● 2016 年，在美国旧金山举行的第十四届国际脐带血研讨会（ICBS）上，美国杜克大学宣布了一项自体脐带血治疗脑瘫的双盲对比研究结果：接受自体脐带血输注后的一位脑瘫患儿在运动机能方面得到了明显改善。
展望
脐带血干细胞具有来源丰富、采集方便、对供者无伤害，不受伦理法律的限制、分化能力更强、免疫原性更低等诸多优点，使得其在上述疾病的治疗方面表现出了可观的临床前景。但是在临床技术成熟前仍面临单份脐带血中干细胞数量有限等难题。随着脐带血干细胞采集、分离、体外扩增等技术的进一步提高和完善，极有可能解决这些问题，为脐带血干细胞移植的临床的应用创造更加广阔的前景。脐带血作为干细胞的一种来源，也将成为一种重要的生物资源。
引用来源：
1. news.163.com/14/0921/20/A6MMJSM400014AEE.html
2. www.nationalcordbloodprogram.org/qa/
3. www.cordblood.com/benefits-cord-blood/umbilical-cord-stem-cells/stem-cell-treatments
4. www. fda.gov
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